면역반응 없는 유전자치료법

[요약]로렌스 스타인먼 스탠퍼드 의과대학 교수팀은 바이러스와 플라스미드에 정상 유전자를 실어 주입하는 유전자 치료법으로 유전성 근육 퇴행성질환인 ‘듀켄씨근이영양증’을 면역반응 없이 치료하는 동물실험에 성공했다.(2018.09)

스탠퍼드 의과대학 연구진이 유전자 치료의 치명적인 부작용인 면역반응을 해결할 실마리를 찾았다.

로렌스 스타인먼 스탠퍼드 의과대학 교수팀은 유전성 근육 퇴행질환인 ‘듀켄씨근이영양증‘을 유발한 쥐를 대상으로 유전자 치료를 실시해 면역반응 없는 치료 효과를 확인했다고 2018년 9월 3일자 국립과학원회보 온라인판에 발표했다.

듀켄씨근이영양증은 5000명 중 1명꼴로 나타나는 희귀 유전질환으로, 약 2~5세 사이 아이들에게 나타난다. 주로 골반 근육이 위축되기 시작해 점차 신체의 주요 근육들로 확장되며, 환자 대부분이 10대에 이르면 결국 혼자 걷지 못해 휠체어에 의존하게 된다. 10대 후반이 되면 심장근육병증과 같은 심각한 합병증으로 생존에 위협을 받는다.

듀켄씨근이영양증은 근세포막 세포골격단백질의 일종인 ‘디스트로핀‘의 유전적 결함으로 인해 발생한다. 이런 유전자 이상이 있는 세포에 정상 유전자를 주입하는 치료법이 바로 유전자 치료다. 유전자 치료는 듀켄씨근이영양증과 같이 단일 유전자의 결함으로 인한 질환을 치료하는 데 특히 좋은 수단이 될 수 있다. 하지만 정상적인 단백질을 제조하는 유전자를 결함이 있는 유전자를 가진 사람에게 주입하면 오히려 면역체계가 반응을 일으켜 때때로 심각한 문제를 일으키는 위험성도 존재한다.

유전자 치료는 바이러스를 사용해 세포에 유전자를 넣는 방법이 가장 많이 연구되고 있다. 바이러스는 결함이 있는 유전자를 없애고 필요한 유전자를 전달하는 역할을 한다. 디스트로핀을 생성하는 유전자는 너무 커서 바이러스에 실을 수 없지만, 다행히 전체 유전자 중 일부로 정상적인 디스트로핀을 생성할 수 있는 ‘마이크로 디스트로핀‘으로 유전자 치료가 가능했다.

연구진은 면역 문제를 해결하기 위해 마이크로 디스트로핀의 유전자를 ‘플라스미드‘를 통해 전달하는 방법을 시도했다. 플라스미드는 박테리아 세포 내에 독립적으로 존재하면서 독자적으로 증식할 수 있는 작은 고리 형태의 DNA다. 연구진은 앞서 유전자 치료에 사용할 플라스미드에서 면역반응을 일으키는 일부 DNA 모티프를 다른 DNA 서열로 대체하는 방법을 찾아낸 바 있었다.

연구진은 생체공학으로 디스트로핀을 부족하게 만든 생후 6주된 쥐에게 마이크로 디스트로핀을 실은 바이러스를 주사했다. 일주일 후 이들을 3개 그룹으로 나눠 32주 동안 매주 마이크로 디스트로핀이 없는 플라스미드와 마이크로 디스트로핀을 실은 플라스미드, 위약을 각각 주사했다.

인간으로 보면 성인에 해당하는 생후 32주 후 마이크로 디스트로핀을 실은 플라스미드를 주입한 쥐는 현저히 더 강한 근력과 디스트로핀이 생성한 근육 섬유를 갖고 있는 것으로 나타났다. 또 이들은 면역세포 사이에 염증 신호를 전달하는 화학물질의 수치가 낮게 나타났으며, 마이크로 디스트로핀에 대한 면역반응도 약해진 것으로 확인됐다.

스타인먼 교수는 “아직 초기 쥐 실험 단계지만 플라스미드에 목적하는 단백질의 유전자를 삽입해 면역반응에 대한 내성을 유도할 수 있었다“며 “이 개념을 다발성 경화증이나 1형 당뇨병 등 다른 질환의 유전자 치료에도 적용할 수 있을 것으로 보인다“고 전했다.