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기술의 놀라운 발전은 전혀 상상할 수 없었던 미래의 모습을 하나씩 눈앞에 펼쳐갑니다. 거대한 정보와 촘촘한 네트워크로 구축한 빅데이터는 4차 산업혁명을 이끄는 성장 에너지로써, 특히 독성평가 분야에서는 축적된 데이터와 이러한 데이터를 다루는 분석방법의 점진적 발전을 통해 R&D의 새로운 패러다임을 만들고 있습니다.
동물실험을 최소화하는 인실리코 독성학
생명공학 분야에서는 2003년 <human genome project>로 30억 개에 달하는 염기서열에 대한 유전체 맵을 완성한 이후부터 유전체 해독 기술이 비약적으로 발전해오고 있습니다. 이를 통해 대용량 데이터 기술을 다루는 분석방법들을 개발하면서 생물정보학, 시스템생물학 및 합성생물학 같은 ‘인실리코(in silico) 연구 방법’이 급속도로 발달하고 있습니다. 2000년대 전후로 등장한 이 개념은 시험관 실험(in vitro), 동물 실험(in vivo) 없이 컴퓨터로 수행하는 연구를 지칭하는데, 최근 이러한 인실리코 연구 방법을 독성평가에도 응용하는 연구가 증가하고 있습니다~!
컴퓨터 관련 데이터베이스를 활용하여
독성을 연구하는 학문을
특별히 인실리코 독성학(in silico toxicology)이라고 합니다.
이렇게 물질의 독성과 관련된 유전자들의 발현 연구, 독성 발현 경로(AOP) 및 기작 연구, 그리고 독성 관련 유전자들의 네트워크 연구 등을 위해서 컴퓨터 관련 데이터베이스를 활용하여 독성을 연구하는 학문을 특별히 ‘인실리코 독성학(in silico toxicology)’이라 합니다. 인실리코 독성학은 최근 실험동물의 복지차원에서 다뤄지고 있는 3R(Replacement, Reduction, Refinement) 이슈에 대응할 수 있는 대체독성평가법으로도 활용이 가능해요.
전통적으로 국제 규제 기관에서는 QSAR(Quantitative Structure-Activity Relationship, 구조적 정량 활성 관계) 및 경고 구조(Structural Alert)와의 유사성을 이용하는 Read-across 정도만 사용해 왔습니다. 예를 들어 ICH M7 가이드라인①에서는 의약품에 포함된 불순물에 대한 독성을 일일이 확인하기 어렵기 때문에 QSAR를 분석한 뒤 경고 구조가 있을 경우 불순물에 대한 추가 독성 시험을 권고했어요. 하지만 빅데이터와 딥러닝의 출현으로 독성 예측뿐만 아니라 ADME② 등 다양한 영역에서 기존 QSAR 및 Machine Learning의 예측력보다 10~20% 정도 높은 정확도를 제시하고 있어서 인실리코 연구에 새로운 기회를 제공하고 있습니다.
① 발암성 위험을 최소화하기 위한 의약품 돌연변이 유발 불순물을 규제 및 평가하는 국제 기준, ICH(의약품규제조화위원회)
② 약물동태학과 약리학에서 흡수, 분포, 대사, 배설을 이르는 약어이며, 생물 내의 화학의약품 분포를 묘사한다.
빅데이터 기반 인실리코 연구, 어디까지 왔나
미국 국립 환경 보건 과학원(NIEHS)은 1978년부터 National Toxicity Program(NTP)을 수행하고 있으며, 최근에는 ‘Tox21’이라는 프로젝트로 주요 독성 관련 자료를 통합하고 있습니다. NTP와 함께 미국 환경 보호국(EPA), 미국 국립 보건원(NIH), 미국식품의약국(FDA)가 공동으로 프로젝트를 진행하며 현재 3단계로 접어들고 있어요.
Tox21은 구조 기반의 독성 예측 모델 개발을 목적으로 10,000여 종의 화합물에 대해 30종의 in vitro 분석을 수행하고 있습니다. 이 결과(빅데이터)를 활용하여 화학물의 구조와 in vivo 독성과의 상관관계를 규명하고 있습니다. 그동안 화합물의 활성 및 독성 예측에는 딥러닝 기반의 연구 방법이 사용되지 않았지만 Tox21과 같은 빅데이터의 출현 덕분에 딥러닝 기반 모델 개발이 가능해졌고, 기존 연구 방법에 비해 훨씬 높은 성공율을 보이고 있습니다.
대표적인 사례로 2012년 미국 제약회사 Merck가 화합물의 활성 예측 모델을 개발하기 위해 독자적으로 <The Merck Kaggle Challenge>를 실시했는데 딥러닝 알고리즘을 이용하여 예측 모델을 만든 팀이 최종 우승했고, 이후 2014년 Tox21의 데이터를 활용한 <Tox21 Data Challenge 2014>에서도 딥러닝을 사용한 팀이 우승했습니다.
NGS(Next Generation Sequencing, 차세대 염기서열분석) 실험 비용이 줄어들면서 Human NGS 데이터가 기하급수적으로 증가하고 있어요. 이미 대형 제약사들은 방대한 NGS 데이터를 이용하여 임상시험을 설계하고 있는데, 글로벌 임상설계 회사인 MediData는 기존 독성 데이터와 NGS를 통합한 딥러닝을 활용해 임상시험을 설계했고 그 결과 만성 C형 간염 치료제인 소발디(길리어드 사이언스 社)의 임상시험 기간을 무려 6~7년 단축하는 성과를 보이기도 했습니다.
이러한 작업은 비임상시험 분야에도 적용되기 시작했고 FDA에서는 precisionFDA③를 오픈해 방대한 NGS 데이터로부터 약물과 관련된 유전적 변이를 찾는 작업을 시작했습니다.
③ 100만 명 이상 인구집단의 유전정보, 인체자원, 식습관 및 운동량 등에 관한 정보를 제공하는 오픈소스 플랫폼.
4차 산업혁명을 대비하는 통합 독성 예측 시스템