| 「2019 노벨 생리의학상」은 ‘세포가 산소의 가용성을 감지하고 그에 적응하는 메커니즘’을 발견한 윌리엄 G. 케일린 주니어, 피터 J. 랫클리프 경, 그렉 L. 세멘자가 공동으로 수상했다.
＠ 노벨상위원회
|
요약
동물은 음식물을 유용한 에너지로 전환하기 위해 산소가 필요하다. 산소의 기본적인 중요성은 수 세기 동안 이해되고 있었지만, 세포가 산소 수준에 적응하는 메커니즘은 오랫동안 알려지지 않았다.
윌리엄 G. 케일린 주니어, 피터 J. 랫클리프 경, 그렉 L. 세멘자는 세포가 변화하는 산소의 가용성(oxygen availability)을 감지하고 적응하는 메커니즘을 발견했다. 그들은 변화하는 산소 수준에 반응하여 유전자 활성을 조절하는 분자기구(molecular machinery)를 확인했다.
올해 노벨생리의학상 수상자들의 중대한 발견은, 생명의 가장 필수적인 적응과정에 필요한 메커니즘을 밝혀냈다. 그들은 산소 수준이 세포의 대사 및 생리 기능에 영향을 미치는 과정을 이해하는 기초를 확립했다. 또한 그들의 발견은 빈혈, 암, 기타 질병과 싸우는 새로운 전략을 약속하는 길을 닦았다. |
핵심단계에 자리잡은 산소
산소(화학식은 O2)는 지구 대기의 약 1/5을 차지한다. 산소는 동물의 삶에 필수적이어서, (사실상 모든 동물세포에 존재하는) 미토콘드리아에 의해 음식물을 유용한 에너지로 전환하기 위해 사용된다. 1931년 노벨생리의학상을 수상한 오토 바르부르크(Otto Warburg)는 이 전환이 효소적 과정(enzymatic process)임을 밝혀냈다.
진화 과정을 통해, 조직과 세포에 산소를 충분히 공급되도록 해주는 메커니즘이 발달했다. 목 양쪽의 대형혈관에 인접하는 경동맥소체(carotid body)는 혈액의 산소수준을 감지하는 전문세포를 포함한다. 1938년 노벨생리의학상을 수상한 코르네유 하이만스(Corneille Heymans)는 혈액의 경동맥소체를 경유한 산소감지가 뇌(腦)와의 직접적인 커뮤니케이션을 통해 호흡률(respiratory rate)을 제어하는 메커니즘을 발견한 공로를 인정받았다.
HIF의 등장
「경동맥소체가 제어하는 저산소수준(hypoxia)에의 신속한 적응」 말고, 또 하나의 기본적인 생리적 적응(physiological adaptation)이 존재한다. 저산소수준에 대응하는 핵심적인 생리반응은 에리스로포이에틴(EPO: erythropoietin)이라는 호르몬 수준의 상승인데, EPO 수준의 상승은 적혈구 생성증가(erythropoiesis)로 이어진다. 적혈구 생성증가의 호르몬적 제어의 중요성은 20세기 초에 이미 알려졌지만, 그 과정 자체가 산소에 의해 제어되는 메커니즘은 미스터리로 남아있었다.
그렉 세멘자는 EPO 유전자와 ‘EPO 유전자가 변화하는 산소수준에 의해 조절되는 과정’을 연구했다. 그는 유전자변형 생쥐를 이용하여, EPO 유전자에 인접한 특이적 DNA 분절(DNA segment)이 저산소수준에 대한 반응을 매개한다는 사실을 밝혀냈다. 또한 피터 랫클리프 경은 「산소의존성 EPO 유전자 조절」을 연구했고, 두 연구팀 모두 산소감지 메커니즘은 (EPO가 통상적으로 생성되는 신장세포뿐만 아니라) 사실상 모든 조직에 존재한다는 사실을 발견했다. 이상의 세 가지 발견의 중요성은, 그 메커니즘이 수많은 상이한 세포유형에서 일반적이며 기능적임을 밝혔다는 데 있다.
세멘자는 이러한 반응을 매개하는 세포내 인자를 확인하고 싶어했다. 그리하여 배양된 간(肝)세포에서, 기지(旣知)의 DNA 분절에 산소의존성 방식으로 결합하는 단백질 복합체를 발견했다. 그는 이 복합체를 저산소유도성인자(HIF: hypoxia-inducible factor)라고 불렀다. 뒤이어 HIF 복합체를 정제하기 위한 광범위한 노력이 행해져, 1995년 세멘자는 자신의 핵심적 발견 중 일부를 출판했는데, 그중에는 HIF를 코딩하는 유전자의 발견이 포함되어 있었다. HIF는 두 개의 상이한 DNA 결합 단백질로 구성되어 있는 것으로 밝혀졌는데, 그것들을 전사인자(transcription factor)라고 하며 오늘날에는 HIF-1α와 ARNT로 각각 명명되었다. 이제 연구자들은 수수께끼를 풀기 시작할 수 있게 되어, 그들로 하여금 ‘어떤 추가인자가 관여하고, 그 기구가 어떻게 작동하는지’를 이해하게 하고 있다.
VHL: 예기치 않은 파트너
산소수준이 높을 때, 세포에는 극소량의 HIF-1α가 존재한다. 그러나 산소수준이 낮을 때는 HIF-1α의 양이 증가함으로써 EPO 유전자는 물론 다른 (HIF에 결합하는 DNA 분절을 보유한) 유전자들에 결합하여, 유전자 활성을 조절한다(그림 1 참조). 첫째로, 수많은 연구팀들이, HIF-1α—이것은 통상적으로 신속하게 붕괴한다—는 저산소 수준에서 붕괴하지 않도록 보호된다는 사실을 밝혔다. 둘째로, (2004 노벨화학상을 수상자인 아론 치카로베론, 아브람 헤르슈코, 어윈 로즈가 발견한) 프로테아좀(proteasome)이라는 세포기구는 HIF-1α를 분해한다. 그런 상황에서 유비퀴틴(ubiquitin)이라는 작은 펩타이드가 HIF-1α 단백질에 첨가되는데, 유비퀴틴은 프로테아좀 안에서 붕괴될 운명을 지닌 단백질을 표시하는 태그로 기능한다. 이로써 ‘유비퀴틴이 산소의존성 방식으로 HIF-1α에 결합하는 과정’이 핵심적인 의문으로 남게 되었다.
그 의문에 대한 해답은 예기치 않은 방향에서 나왔다. 세멘자와 랫클리프가 EPO 유전자의 조절을 탐구한 것과 거의 같은 때에, 암 연구자인 윌리엄 케일린 주니어는 폰 히펠-린다우병(VHL 병: von Hippel-Lindau’s disease)이라는 유전성 증후군을 연구하고 있었다. 이 유전병은 유전성 VHL 변이(VHL mutation)를 보유한 가문에서 특정 암의 위험을 극적으로 증가시킨다. 케일린은, VHL 유전자가 코딩하는 단백질은 암의 발병을 예방한다는 사실을 증명했다. 또한 그는, 기능적 VHL 유전자가 결핍된 암세포들은 비정상적으로 높은 수준의 저산소조절유전자(HRE: hypoxia-regulated gene)를 발현하지만, VHL 유전자를 암세포에 재도입하면 정상적인 수준이 회복된다는 사실도 증명했다. 이는 ‘VHL이 어떤 식으로든 저산소에 대한 제어반응에 관여한다’는 주장을 뒷받침하는 중요한 단서였다. 여러 연구팀들이 추가적인 단서들을 제공함으로써, VHL은 단백질에 유비퀴틴을 부착함으로써 프로테아좀에서 붕괴되도록 표시하는 복합체의 일부임이 증명되었다. 다음으로, 랫클리프가 이끄는 연구팀은 핵심적인 발견을 했으니, 그 내용인즉 “VHL은 HIF-1α와 물리적으로 상호작용을 하며, HIF-1α가 정상적인 산소수준에서 붕괴되는 데 필수적”이라는 것이었다. 이로써 VHL은 HIF-1α와 결정적으로 연관되었다.
| 그림 1. ① 산소 수준이 낮을 때—이를 저산소증(hypoxia)이라고 한다—, HIF-1α는 붕괴되지 않도록 보호됨으로써 핵 속에 축적된 후 ARNT와 함께 특이적인 DNA 시퀀스—이를 저산소조절유전자(HRE: hypoxia-regulated gene)이라고 한다—에 결합한다. ② 정상적인 산소 수준에서, HIF-1α는 프로테아좀에 의해 신속히 붕괴된다. ③ 즉, 산소는 HIF-1α에 히드록실기(-OH)를 첨가함으로써 붕괴과정을 조절하는데, 이를 프롤린 히드록실화(prolyl hydroxylation)라고 한다. ④ 그 다음, VHL 단백질은 HIF-1α를 인식하여 복합체를 형성함으로써 산소의존성 방식(oxygen-dependent manner)으로 붕괴시킨다. |
산소가 균형점을 바꾼다
많은 요인들의 존재와 역할이 확인되었지만, 산소 수준이 VHL과 HIF-1α의 상호작용을 조절하는 메커니즘에 대한 이해는 여전히 부족했다. 연구의 초점은 ‘VHL 의존성 붕괴’에 중요한 것으로 알려진 HIF-1α 단백질의 특이적 부분(specific portion)이었는데, 케일린과 랫클리프 모두 “산소 감지의 핵심은 이 단백질 도메인의 어딘가에 존재할 것”이라고 생각했다. 2001년 동시에 출판된 두 편의 논문에서, 그들은 “정상적인 산소 수준에서, 히드록실기(-OH)가 HIF-1α의 두 가지 특이적 위치에 첨가된다”는 사실을 증명했다(그림 1 참조). 이러한 단백질 변형을 프롤린 히드록실화(prolyl hydroxylation)라고 하는데, VHL로 하여금 HIF-1α를 인식하여 결합하게 하고, “정상적인 산소 수준이 산소 민감성 효소(소위 프롤린 히드록실화효소)의 도움을 받아 HIF-1α의 신속한 붕괴를 통제하는 메커니즘”을 설명한다. 랫클리프와 다른 연구자들은 후속연구를 통해, 관련된 프롤린 히드록실화효소(prolyl hydroxylase)를 확인했다. 또한 HIF-1α의 유전자 활성화 기능은 산소의존성 히드록실화(oxygen-dependent hydroxylation)에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다. 이로써 노벨상 수상자들은 산소감지 메커니즘(oxygen sensing mechanism)을 규명하고, 그 작동방식을 증명했다.
산소가 생리학과 병리학을 형성한다
노벨상 수상자들의 획기적인 연구 덕분에, 오늘날 우리는 ‘상이한 산소 수준이 기본적인 생리과정을 조절하는 메커니즘’을 훨씬 더 잘 알게 되었다. 산소감지는 세포로 하여금 저산소 수준—예컨대 격렬한 운동을 하는 우리의 근육 속—에 대응한 대사조절을 가능케 한다. 산소감지에 의해 제어되는 적응적 과정의 또 다른 사례로는, 혈관 신생과 적혈구 생성이 있다. 우리의 면역계와 다른 많은 생리기능 역시 산소감지 기구에 의해 미조정된다. 산소감지는 심지어 태아발육 기간 동안 정상적인 혈관형성과 태반 발달에 필수적인 것으로 증명되었다.
산소감지는 수많은 질병의 핵심에 있다(그림 2 참조). 예컨대, 만성 신부전 환자들은 EPO의 발현 감소로 말미암아 종종 심각한 빈혈에 걸린다. EPO는 신장세포에 의해 생성되며, 적혈구 생성을 제어하는 데 필수적이다. 더욱이 산소에 의해 조절되는 기구는 암에서도 중요한 역할을 수행한다. 종양의 경우, 산소에 의해 조절되는 기구는 혈관형성을 촉진하고 암세포의 효과적인 증식을 위해 대사를 재형성한다. 학계와 제약사의 연구실에서, 연구자들은 산소감지 기구를 활성화하거나 차단함으로써 다양한 질병의 상태에 개입하는 신약을 개발하는 데 총력을 기울이고 있다.
| 그림 2. 산소감지 메커니즘(mechanism for oxygen sensing)은 생리학—이를테면 대사, 면역반응, 운동에 대한 적응능력—에 근본적으로 중요하다. 많은 병리학적 과정들 역시 산소감지 메커니즘의 영향을 받는다. 연구자들은 신약개발에 총력을 기울이고 있는데, 그 내용인즉 빈혈, 암 등의 질병을 치료하기 위해 산소조절기구(oxygen-regulated machinery)를 억제하거나 활성화시키는 것이다. |
핵심적 저술
Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684
Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514
Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275
Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468
Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472
윌리엄 G. 케일린 주니어(William G. Kaelin, Jr.)는 1957년 뉴욕에서 태어났다. 더럼 소재 듀크 대학교에서 의학박사 학위를 취득했고, 볼티모어 소재 존스 홉킨스 대학교와 보스턴 소재 데이나-파버 암연구소에서 내과학과 종양학 전문의 훈련을 받았다. 그 후 데이너-파버 암연구소에 연구실을 꾸렸고, 2002년 하버드 의과대학 정교수가 되었다. 1998년 이후 하워드 휴즈 의학연구소에서 연구원으로 일하고 있다.
피터 J. 랫클리프 경(Sir Peter J. Ratcliffe)은 1954년 영국 랭카셔에서 태어났다. 케임브리지 대학교 콘빌 앤 키스 칼리지(Gonville and Caius College)에서 의학을 공부했고, 옥스퍼드에서 신장학 전문의 훈련을 받았다. 그 후 옥스퍼드 대학교에서 독립적인 연구팀을 꾸렸고, 1996년 정교수가 되었다. 현재 런던 소재 프랜시스 크릭 연구소 임상연구 팀장, 옥스퍼드 소재 표적발견연구소 소장, 미국 루트비히 암연구소 위원으로 있다.
그렉 L. 세만자(Gregg L. Semenza)는 1956년 뉴욕에서 태어났다. 보스턴 소재 하버드 대학교에서 생물학 석사학위를 취득했다. 1984년 필라델피아 소재 펜실베이니아 대학교 의대에서 의학박사/이학박사 학위를 취득하고, 더럼 소재 듀크 대학교에서 소아과 전문의 훈련을 받았다. 볼티모어 소재 존스 홉킨스 대학교에서 박사후 훈련을 받았고, 그곳에서 독립적인 연구팀을 꾸렸다. 1999년 존스홉킨스 대학교 정교수가 되었으며, 2003년 이후 존스 홉킨스 세포공학 연구소에서 혈관연구 프로그램을 지휘하고 있다. |
