암세포의 숨겨진 신호

[요약] 스위스 취리히연방공과대학 과학자들은 엄청난 양의 암 유전자 데이터를 분석한 결과 이전 연구들에서는 발견되지 못했던 분자 변화를 발견했다. 이것들은 환자 맞춤형 암 치료방법을 개발하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 기대되고 있다. (2018.08)

스위스 취리히연방공과대(ETH Zurich) 군나르 레취 의생명정보학 교수팀은 미국의 ‘암 게놈 지도’에 있는 방대한 양의 암 유전 정보를 분석평가했다. 암 지도에는 수 천명의 암 환자에게서 채취한 암세포의 유전적 정보와 DNA와 RNA 수준에서 구분해 놓은 33종류의 암에 대해 정보가 포함돼 있다. 이번 분석을 통해 ETH 과학자들은 암 치료법의 발전을 가져다 줄 수 있는 새로운 암 특이분자의 변화를 발견했다.

<참조> 암 게놈지도(The Cancer Genome Atlas, TCGA)
TCGA는 미국의 두 국립보건연구기관이 수행한 대규모 프로젝트이다. 지난해 말 종료된 TCGA 프로젝트는 지난 13년 동안 수 천명의 미국인 환자의 종양 조직과 정상조직의 유전정보를 수집해 분석했다. TCGA의 근본 목표는 다양한 형태의 암을 유발하는 수많은 암의 분자적 변이를 수집하고 분석함으로써 암의 조기발견과 예방, 치료를 하고자 한 것이다.

이전의 많은 암세포 유전적 분석은 유전 정보를 갖고 있는 DNA에 집중돼 있었다. 그런 이유로 연구자들은 유전자에 종양 특이적 변이를 갖고 있나에 초점을 맞춰 연구돼 왔었으며 유전자가 종양에 따라 활성인지 비활서인지를 조사했었다.

ETH 연구자들은 한 발 더 나아가 세포 DNA를 전사하는 RNA 분자를 면밀히 관찰했다. 그러나 이 분자들이 단백질의 생합성을 위한 청사진이 되기에 앞서 일련의 세포 변형 과정을 거치게 된다. 이어붙이기 또는 스플라이싱(splicing)이라고 불리는 이 과정은 특별한 효소가 RNA 분자에서 전체 단면을 잘라내 양측 서열을 결합시키는 과정이다. 즉 진핵세포이 mRNA는 전사 이후 다양한 RNA 처리과정을 거쳐 번역이 가능한 성숙한 mRNA로 만들어지는 것이다. RNA 분자는 전문가들이 ‘선택적 이어붙이기’라는 방법으로 다양하게 접합될 수 있다. 다른 말로 하면 유전자 복사본으로써 RNA 분자가 다양한 단백질 형태로부터 청사진을 전달할 수 있으며 이어붙이기를 위한 기초가 만들어지게 되는 것이다.

대체 이어붙이기의 발생
종양 특이성 선택적 스플라이싱에 대한 분석 결과 레취 교수팀은 암환자 8700명의 RNA 분자 서열을 조사했다. 연구팀은 많은 암환자들에게서 이전에는 발견하지 못했던 수 천 가지의 다양한 스플라이싱을 발견했다.

연구자들은 주요 암의 형태를 분석한 결과 대안적 스플라이싱이 건강한 조직보다는 암 조직에서 더 빈번히 일어났다는 사실을 알게 됐다. 특히 폐 선암종에서 눈에 띄게 나타났는데 대안적 스플아이싱이 건강한 샘플보다 30% 이상 자주 발생한 것을 발견했다.

이 연구를 통해 연구팀은 어떤 분자적 요인이 암세포에서 높은 대안적 스플라이싱을 일으키는지에 대한 새로운 통찰력을 얻게 됐다. 기존에는 알려지지 않은 대안적 스플라이싱을 유발시키는 새로운 4가지 유전자를 발견하기도 했다.

면역 요법을 위한 진전
“암은 세포의 분자적, 기능적 변화를 가져옵니다. 쉽게 말하자면 암세포는 자동차 기어 속에 모래가 잔뜩 뿌려진 상태라고나 할까요.”
레취 교수팀에서 이번 연구를 주도한 앙드레 깔레스 박사는 “우리의 이번 종합적 분석에 따르면 분자 수준에서 변화는 개별 DNA 형태의 변화 뿐만 아니라 RNA 스플라이싱의 다양한 종류와 형태로 나타난다”라고 말했다.
RNA에서 새로 발견된 분자적 변화가 반드시 암세포에서 기능적 변화를 일으키는 것은 아니라고 연구팀은 설명하고 있다. 암에서 전형적으로 나타나는 스플라이싱 패턴을 갖고 있는 세포는 면역 요법이라는 치료법으로 접근하면 된다는 것이다.

표적 암 면역요법에서 사람의 면역시스템은 전형적인 분자 암 마커를 인식하도록 훈련돼 암 조직을 공격해 제거할 수 있게 된다. 그렇게 되면 건강한 신체 조직만 남게 되는 것이다.

면역치료법에서 활용할 수 있는 종양 특이 표지자가 30%에에 불과하기 때문에 현재는 암환자의 극히 일부에서만 이 방법을 활용할 수 있다. 그렇지만 이번에 새로 발견한 대안적 스플라이싱 변이들은 중요한 종양 특이 표지자로 활용할 수 있기 때문에 최대 75%의 환자에게도 면역치료요법을 시행할 수 있게 된다는 말이다.

대규모 데이터의 심층 분석
대안적 스플라이싱의 빈도에 대한 간단한 정보를 얻는 것만으로도 가치가 있다. 특히 과학자들은 스플라이싱 작업을 하는 많은 종양조직들은 비표적 면역요법이라는 새로운 형태의 면역요법에 취약하다는 가설을 세웠다. 연구자들은 ETH에서 수행하고 있는 개인 건강과 관련 기술(PHRT) 관련 연구의 일환으로 이 가설을 탐구할 계획이다.
이번 연구에서 연구자들은 수 백 테라바이트의 원 데이터를 분석했다. 레취 교수는 “엄청난 양의데이터를 분석하기 위해서는 엄청난 양의 컴퓨터 사용시간과 빠른 스토리지 시스템이 필요했다. 슈퍼컴퓨터 없이는 이번 연구는 사실상 불가능했을 것”이라고 말했다.

https://www.ethz.ch/en/news-and-events/eth-news/news/2018/08/hidden-signs-in-cancer-tissue.html